Ενδοφλέβια έγχυση επιτρέπει την τροποποίηση του γονιδίου που προκαλεί την κυστική ίνωση

Η ανάπτυξη εργαλείων τροποποίησης των γονιδίων, όπως το CRISPR, ανοίγει την προοπτική διόρθωσης μεταλλάξεων οι οποίες έχει διαπιστωθεί ότι είναι υπεύθυνες για γενετικές ασθένειες. Παρά τις προοπτικές αυτές, όμως, η γενετική τροποποίηση έχει εφαρμοστεί σε περιορισμένο βαθμό στην αντιμετώπιση ασθενειών, κυρίως λόγω της δυσκολίας που παρουσιάζεται στη στόχευση συγκεκριμένων κυττάρων μέσα σε ένα ζωντανό οργανισμό. Πολλές γενετικές ασθένειες επηρεάζουν συγκεκριμένους τύπους κυττάρων ή ιστών και η αποτελεσματική αντιμετώπισή τους προϋποθέτει τη διασφάλιση του ότι οι όποιες παρεμβάσεις θα εστιάζουν κυρίως στα σημεία που έχουν επηρεαστεί ήδη, ώστε να ελαχιστοποιηθούν οι τυχόν παρενέργειες. Εκτός αυτού, πολλά από τα επηρεασμένα κύτταρα είναι ώριμα και έχουν πάψει να διασπώνται, γεγονός που οδηγεί είτε στην ανάγκη για επαναλαμβανόμενες θεραπείες, είτε στη στόχευση των βλαστοκυττάρων που παράγουν αυτά τα ώριμα κύτταρα.

Ερευνητική ομάδα που εδρεύει στις ΗΠΑ ανακοίνωσε μια σημαντική εξέλιξη στον τομέα αυτό, καθώς πραγματοποίησε πειράματα γονιδιακής τροποποίησης με στόχο την αντιμετώπιση της κυστικής ίνωσης, η οποία αποτελεί ιδιαίτερα διαδεδομένη γενετική ασθένεια. Η τεχνική που εφάρμοσαν οι ερευνητές εστιάζει στον πνευμονικό ιστό, που επηρεάζεται κατά κύριο λόγο από την ασθένεια, στοχεύοντας πληθυσμούς βλαστοκυττάρων, προκειμένου να προκύψουν σταθερά και διαρκή αποτελέσματα.

Η προσπάθεια αυτή αξιοποιεί την τεχνολογία που χρησιμοποιήθηκε στα εμβόλια mRNA για την αντιμετώπιση του COVID-19 και βασίζεται στην τοποθέτηση mRNA μέσα σε νανοσωματίδια λιπιδίων. Αυτές οι "φυσαλίδες" λιπιδίων έχουν τη δυνατότητα να ενσωματώνονται στις μεμβράνες των κυττάρων, διοχετεύοντας το mRNA απευθείας μέσα στα κύτταρα. Η μέθοδος αυτή είναι δοκιμασμένη και ασφαλής, όπως αποδείχτηκε από την ευρύτατη και επιτυχημένη χρήση των εμβολίων mRNA σε παγκόσμιο επίπεδο.

Όμως, αντίθετα με τα εμβόλια, η γονιδιακή τροποποίηση απαιτεί πιο συγκεκριμένη στόχευση. Οι ερευνητές αντιμετώπισαν την πρόκληση αυτή αναπτύσσοντας νανοσωματίδια λιπιδίων επιλεκτικής οργανικής στόχευσης (SORT). Προσαρμόζοντας την αναλογία των θετικά φορτισμένων λιπιδίων, κατόρθωσαν να κατευθύνουν τα νανοσωματίδια σε συγκεκριμένα όργανα, όπως οι πνεύμονες. Αυτή η στόχευση είναι καθοριστικής σημασίας για ασθένειες όπως η κυστική ίνωση, που επηρεάζει τον πνευμονικό ιστό και προκαλείται από μεταλλάξεις ενός συγκεκριμένου γονιδίου.

Οι ερευνητές επιβεβαίωσαν την αποτελεσματικότητα των SORT που ανέπτυξαν, χρησιμοποιώντας τα για να μεταφέρουν συστήματα γονιδιακής τροποποίησης στους πνεύμονες ποντικιών. Παρατήρησαν ότι προέκυψε επιτυχημένη τροποποίηση των γονιδίων, με τον πνευμονικό ιστό να φωσφορίζει εντός διαστήματος δύο ημερών από την έναρξη της θεραπείας και να συνεχίζει να το κάνει για διάστημα έως και 600 ημερών. Αυτή η διάρκεια συντείνει στο ότι η τροποποίηση επέδρασε ακριβώς πάνω στα πνευμονικά βλαστοκύτταρα, διασφαλίζοντας ότι τα νέα κύτταρα που προέκυψαν από αυτά τα βλαστοκύτταρα έφεραν το τροποποιημένο γονιδίωμα.

Καταγράφηκαν υψηλά επίπεδα γονιδιακής τροποποίησης, με τα κύτταρα να εμφανίζουν τροποποιημένο γονιδίωμα επί μακρό διάστημα μετά τη θεραπεία σε ποσοστό της τάξης του  90% στα κύτταρα που καλύπτουν το εσωτερικό των αιμοφόρων αγγείων, 50% των κυττάρων της επιφάνειας των πνευμόνων και 25% των κυττάρων του ανοσοποιητικού των πνευμόνων. Ορισμένες μεταβολές εντοπίστηκαν σε γειτονικούς ιστούς αλλά και μακρινά όργανα, στοιχείο που συντείνει στο ότι, παρότι το σύστημα εστιάζει σε συγκεκριμένους κυτταρικούς πληθυσμούς, δεν περιορίζεται αποκλειστικά σε αυτούς.

Στη συνέχεια η ομάδα εστίασε σε μια συνήθη μετάλλαξη που προκαλεί κυστική ίνωση, χρησιμοποιώντας εξανθρωπισμένα μοντέλα ποντικών, καθώς και καλλιεργημένα πνευμονικά κύτταρα, προερχόμενα από ασθενή με κυστική ίνωση. Η γονιδιακή τροποποίηση αύξησε σημαντικά την παραγωγή της πρωτεΐνης που αντιμετωπίζει την κυστική ίνωση, επαναφέροντάς τη περίπου στο μισό της φυσιολογικής λειτουργίας της, ποσοστό επαρκές ώστε να έχει θεραπευτική επίδραση. 

Παρότι τα αποτελέσματα αυτά αξιολογούνται ως θετικά, το σύστημα SORT δεν είναι ακόμη απόλυτα στοχευμένο. Όμως, στο πλαίσιο της αποκατάστασης της λειτουργίας ενός μεταλλαγμένου γονιδίου, η επίδραση του συστήματος δεν δημιουργεί λόγους ιδιαίτερης ανησυχίας. Επί του παρόντος, το σύστημα στοχεύει ένα περιορισμένο εύρος ιστών, γεγονός που συνηγορεί στην ανάγκη ανάπτυξης περισσότερο εξελιγμένων και συγκεκριμένων συστημάτων στόχευσης ιστών.

Συνολικά, το σύστημα SORT καταδεικνύει ότι η ενδοφλέβια γονιδιακή τροποποίηση μπορεί να στοχεύσει αποτελεσματικά συγκεκριμένους ιστούς, αποκαθιστώντας γενετικές αστοχίες και διασφαλίζοντας μόνιμα αποτελέσματα, εστιάζοντας στα αντίστοιχα βλαστοκύτταρα. Πρόκειται για μια σημαντική εξέλιξη στην τεχνολογία της γονιδιακής τροποποίησης, η οποία, με την πάροδο του χρόνου, αναμένεται να οδηγήσει στην ανάπτυξη ακριβέστερων μεθόδων στόχευσης.

• Επιστήμη
• γονιδιακές θεραπείες